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    公开号:WO1987000058A1
    申请号:PCT/CH1986/000092
    申请日:1986-07-03
    公开日:1987-01-15
    发明作者:Werther Lusuardi；Joram Raveh；Hermann Stich
    申请人:Werther Lusuardi；Joram Raveh；Hermann Stich；
    IPC主号:A61L24-00
    专利说明:
    [0001] Knochenzement
    [0002] Die Erfindung betrifft einen Knochenzement, der durch Aktivierung einer oder Vermischung mehrerer Komponenten zur
    [0003] Aushärtung gebracht werden kann, mit einer flüssigen, polymerisierbaren Phase, einem Gehalt an Füllstoffpartikeln und einem Polymerisationsaktivator.
    [0004] Die bisher bekannt gewordenen Knochenzemente wurden primär als Verankerungsmaterial für Hüftgelenkprothesen entwickelt und eingesetzt. Sie basieren ausnahmslos auf der Basis Methylmethacrylat (MMA) als organischer Matrix, vereinzelt auch mit plastifizierenden Zusätzen, beispielsweise Butylmethacrylat. Bedingt durch diesen einfachen chemischen Aufbau ist nur eine lineare Vernetzung der organischen Matrix möglich, was, unter Berücksichtigung der allgemein ungenügenden Vermischungstechnik und der anwendungsbedingten Verunreinigung des Knochenzementes mit Körperflüssigkeiten, zu einer extrem schwachen physikalisehen Festigkeit und geringen Langzeitstabilität des auspoylmerisierten Knochenzementes führt.
    [0005] Als weiterer Nachteil herkömmlicher Knochenzemente kommt deren, aufgrund der hohen Monomertoxizität des verwendeten Methylmethacrylats bedingte, Inkompatibilität mit dem Knochengewebe hinzu, was zusammen mit der ohnehin schlechten physikalischen Festigkeit zu hohen Lockerungsraten (bei Implantaten), Brüchen, Desintegration, Abstossung durch das Knochengewebe, Entzündungen und Nekrotisierung des Knochengewebes und anderen unerwünschten Schädigungen sowohl kurzfristiger als auch langfristiger Natur führt.
    [0006] Eine Beimengung von bioinertem Hydroxylapatit zu einem solchen konventionellen Knochenzement, wie beispielsweise in der EU-B1 0' 006'414 offenbart, führte zu keiner Verbesserung der Kompatibilität, da die im üebermass vorhandenen Noxen (Methylmethacrylat, toxische Polymerisationsbeschleuniger, Exotherme) dies verunmöglichen.
    [0007] Aus diesem Grunde konnte bis heute kein konventioneller Knochenzement als eigentliches Knochenersatz- oder Knochenverbundmaterial verwendet werden und beruht die Operationstechnik im Frakturbereich nach wie vor auf der Verwendung von Drahtligaturen oder Miniplatten.
    [0008] Es bestand daher die Aufgabe, einen Knochenzement zu finden, der einerseits eine reproduzierbar höhere, physikalische und chemische Festigkeit und Langzeitstabilität und anderseits eine echte Biokompatibilität mit dem Knochen- und Weichteilgewebe (z.B. Dura, Bindegewebe,Flimmerepithel) aufweist.
    [0009] Die Erfindung löst die gestellte Aufgabe mit einem Knochenzement, der die Merkmale des Anspruchs 1 aufweist.
    [0010] Die besonderen Vorteile des erfindungsgemässen Knochenzementes liegen darin, dass einerseits durch Verwendung von Diacrylaten oder Dimethacrylaten, bzw. von Präpolymeren davon, eine dreidimensionale Vernetzung des ausgehärteten Knochenzementes resultiert mit einer langfristig signifikant höheren, physikalischen Festigkeit und anderseits die Resorbierbarkeit der Füllstoffpartikel ein Einwachsen des Knochengewebes in den Knochenzement ermöglicht und keine bindegewebige ümscheidung ausgebildet wird.
    [0011] üeberraschenderweise ergaben die radiologischen und histologischen Untersuchungen einen bisher nie beobachteten, direkten Knochen-Knochenzement-Kontakt mit teilweiser Verzahnung ohne jedes Anhaltszeichen für eine Primärnekrose. Bei der Verwendung des erfindungsgemässen Knochenzementes in der SchädelChirurgie für die Ueberbrückung von Kalotten-, Dura mater-, Unterkieferknochen- und Gehörhinterwand-Defekten, bzw. Refixation der Vorderwand des Sinus frontalis traten keine entzündlichen Reaktionen der Weichgewebe auf. Auch bei der direkten Ueberkappung von Zahnpulpen (Pulpawundverband) ergab sich ein einwandfreier Defektverschluss mit teilweise kanalisiertem Dentin unter unmittelbarer Anlagerung, d.h. ohne nekrotische Zwischenschicht, der neu gebildeten Hartsubstanz an den Knochenzement.
    [0012] Diese echte Biokompatibilität, wie sie bisher von keinem der bekannten Knochenzemente auch nur annähernd erreicht wurde, konnte durch Elimination des hochtoxischen, in der überwiegenden Anzahl der bekannten Knochenzemente verwendeten Dimethylp-toluidins (DMPT) noch verbessert werde. Als besonders geeignete Polymerisationsbeschleuniger, welche für die vorgesehene Applikation die beste Gewebeverträglichkeit aufweisen, erwiesen sich solche aromatische Amine, welche ein Molekulargewicht von mindestens 167, vorzugsweise mindestens 195 besitzen, beispielsweise Toluidin- oder Xylidin-Derivate, im speziellen das N,N-Bis-(2-hydroxγaethyl)-p-toluidin oder -xylidin.
    [0013] Die Menge des zu verwendenden Polymerisationsbeschleunigers hängt u.a. von der gewünschten Verarbeitung- und Aushärtungszeit des Knochenzementes ab. Für einen sehnellartenden Knochenzement, wie er in der Schädelchirurgie und für kleiner Defekte bevorzugt wird, liegt der Gehalt an Beschleuniger typischerweise zwischen 0,7 und 1,8 Gew.%, vorzugsweise zwischen 1,00 und 1,25 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der den Polymerisationsbeschleuniger enthaltenden Komponente. Diese Gehaltsbereiche können variieren, falls als Polymerisationsstarter statt Benzoylperoxid ein anderer Katalysator verwendet wird, der Füllstoffanteil der Komponenten variiert wird oder den Polymerisationsvorgang beeinflussende Additive zugesetzt werden.
    [0014] Die im erfindungsgemässen Knochenzement verwendeten Füllstoffpartikel können unterschiedliche Zusammensetzungen und geometrische Dimensionen aufweisen, welche dem spezifischen Anwendungszweck anzupassen sind. Die Verwendung von Apatit als Füllstoff in Form des penta-Calciumhydroxidtriphosphats oder des deka-Calciumdihydroxidhexaphophats ergab eine gute Verarbeitbarkeit und ein gutes Fliessvermögen der vermischten Knochenzementmasse. Durch seine grosse Aehnlichkeit mit dem natürlichen Knochenmaterial ergab sich auch eine ausgezeichnete Verträglichkeit. Entgegen den in der Literatur vorgebrachten Bedenken bei der Verwendung poröser Apatitteilchen hat sich beim erfindungsgemässen Knochenzement ein Porenvolumen der FülIstoffpartikel von mindestens 0,2 ml/g, vorzugsweise von 0,3 ml/g überraschenderweise als besonders günstig für dessen physikalische Eigenschaften erwiesen.
    [0015] Die zusätzliche Verwendung von biokeramischen Materialien und Gläsern in Form von Splittern oder Kugeln ergab eine schnellere Resorption mit zusätzlichen Verankerungsstellen für den wachsenden Knochen. Der Gehalt an biokeramischem Material oder Glas beträgt vorzugsweise höchstens 30 Gew.% bezogen auf die gesamte Menge des Füllstoffes. Zwei besonders geeignete biokeramische Materialien weisen folgende Zusammensetzungen auf:
    [0016] Biokeramik 1 Biokeramik 2 (Gew . %) (Gew.%)
    [0017] Siliziumdioxid 42,4 40,0 Calciumoxid 22,0 24,5 Phosphorpentoxid 11 ,2 6,0 Natriumoxid 24,4 24,5 Berylliumoxid 5,0
    [0018] Diese Zusammensetzungen werden bei ca. 1450°C erschmolzen, in Formen gegossen und abgekühlt. Anschliessend wird bei 700-750°C während etwa 2 Stunden thermisch behandelt um MischKristallphasen vom Typ Larnit (ca. 23 Vol.%) und Devritit (ca. 68 Vol.%) zu erhalten. Als besonders bioinerte Biokeramik hat sich eine solche herausgestellt, welcher zusätzlich 5-10 Gew.% Lantanoxid (La2O3) zugesetzt wurde und welche die Bildung einer Apatitphase vom Typ (Ca,La)5 (PO4)3 ermöglicht.
    [0019] Eine weitere bedeutende Verbesserung des erfindungsgemässen Knochenzementes ergab sich durch zusätzliche Beimischung von Calciumhydroxid, resp. Calciumoxid. Der damit angereicherte Knochenzement kann durch seine erhöhte Adhäsionsfähigkeit und Benetzbarkeit des Knochens mit Leichtigkeit am Knochen appliziert werden ohne den bekannten Retraktionseffekt. Das mit Calciumhydroxidzusatz erzeugte alkalische Milieu, mit einem kurzfristig erreichten pH-Wert von 10, wirkte zudem entzündungshemmend. Das Calciumhydroxid kann entweder einer der beiden redoxhärtenden Komponenten des Knochenzementes beigemischt oder als dritte Komponente, zweckmässigerweise in Form einer Paste auf Epoxidharz- oder Weichmacherbasis, eingesetzt werden. Vorteilhafterweise sind bei einer Beimischung von Calciumhydroxid nur solche Monomeren in der betreffenden Komponente zu verwenden, die keine freien Hydroxylgruppen aufweisen, um eine unerwünschte Hydrolyse des Monomers zu vermeiden. Als für diesen Zweck geeignete Harze haben sich vorallem Dimethacrylate mit Urethanbausteinen herausgestellt, wie beispielsweise das 1,6-Bis[methacryloxy-ethoxy-carboxamido]-2,2,4(2,4,4)-trimethylhexan. Der Gehalt an Calciumhydroxid beträgt vorzugsweise zwischen 10-25 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Knochenzementmasse.
    [0020] Als für den erfindungsgemässen Knochenzement geeignete Diacrylate oder Dimethacrylate haben sich insbesondere höhermolekulare Dimethacrylate, vorzugsweise vom Bisphenol A Typ erwiesen. Speziell geeignet ist das 2,2-Bis[4-(2-hydroxy-3methacroyloxy-propoxy)phenyl]propan, das zweckmässigerweise mit einem niedrigmolekulareren, dünnflüssigen Diacrylat oder Dimethacrylat verdünnt wird. Der Gehalt an Diacrylat, bzw. Dimethacrylat beträgt vorteilhafterweise zwischen 30 und 50 Gew.%, vorzugsweise zwischen 35 und 45 Gew.% der einzelnen mit Füllstoff angereicherten Komponenten, mit einem Anteil von 30-50 Gew.% höhermolekularen Dimethacrylaten, vorzugsweise vom Bisphenol A Typ.
    [0021] Zur Unterdrückung einer durch den Luftsauerstoff bewirkten Polymeri,sationsinhibierung an der Oberfläche des aushärtenden Knochenzementes hat sich die zusätzliche Beimischung von 1-5 Gew.% 2,2-Bis[4-methacroyloxy-phenyl]propan als zweckmässig erwiesen.
    [0022] Für Anwendungen bei denen grössere Mengen an Knochenzement zum Auspolymerisieren gebracht werden müssen, beispielsweise zur Implantation von Hüftgelenkprothesen, und demzufolge eine erhebliche Exotherme auftritt, hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Wärmeentwicklung durch zusätzliche Verwendung von 0,1 bis 2,0 Gew.% (bezogen auf die Menge der flüssigen Phase) eines Menthadiens, vorzugsweise von 1-Methyl-4isopropyl-cyclohexadien-(1.8) drastisch reduzieren lässt bei gleichbleibender Aushärtungszeit.
    [0023] Den eingesetzten Diacrylaten, bzw. Dimethacrylaten können die üblichen Stabilisatoren (z.B. 2,6-Di-tert.butyl-phenol), UV-Absorber, Thixotropiermittel (mikrofeine Kieselsäure) und andere geeignete Additive zugesetzt werden. Für Anwendungen bei denen eine spätere röntgenologische Kontrolle wichtig ist, können 5-10 Gew.% eines Röntgenopakmittels (z.B. Zirkondioxid) zugesetzt werden.
    [0024] Für bestimmte Anwendungszwecke kann es vorteilhaft sein, dem erfindungsgemässen Knochenzement Weichmacher zur Verringerung der Sprödigkeit zuzusetzen. Gut geeignet sind besonders solche auf Basis von hochmolekularen Polyurethanen, Polycarbonaten, Polyestern und Polyäthern, beispielsweise dem Nonylphenolpolyglykol-ätheracetat.
    [0025] Günstige Darbietungsformen für ein mit Peroxid und Beschleuniger aktiviertes System sind die 2-Pasten-Form (Radikalstarter in der einen Paste / Beschleuniger in der anderen Paste) und das Pulver-Flüssigkeit-System (Radikalstarter im Pulver / Beschleuniger in der Flüssigkeit), wobei die Aushärtung durch Vermischen beider Pasten, bzw. durch Mischen des Pulvers mit der Flüssigkeit eingeleitet wird. Es ist jedoch auch möglich, einphasige Knochenzemente herzustellen, die unter Einwirkung von elektromagnetischer Strahlung, z.B. UV-Licht, sichtbares Licht oder Laserlicht polymerisieren und dann einen Photopolymerisationsinitiator (z.B Benzoin und dessen Derivate) und gegebenenfalls auch einen Polymerisationsbeschleuniger dafür enthalten.
    [0026] Der erfindungsgemässe Knochenzement eignet sich insbesondere für die folgenden Applikationen:
    [0027] 1. In der Schädel-/Gesichtschirurgie:
    [0028] 1.1. Zur Auffüllung von Knochendefekten im Schädelbereich und zur Knochensplitterfixation.
    [0029] 1.2. Zur Auffüllung kleinerer Knochendefekte bei anderen Knochen, z.B. als Ersatz für Schrauben und Ligaturen.
    [0030] 1.3. Zur Reposition von osteotomierten, autogenen Knochentransplantaten, bzw. zur Fixation von Alloimplantaten am Knochen.
    [0031] 2, Im Dentalbereich:
    [0032] 2.1. Als Primärfixation zur Stabilisierung von oralen Implantaten.
    [0033] 2.2. Als Ersatzdentin bei der Eröffnung der vitalen Pulpa (Pulpa-Ueberkappung).
    [0034] 2.3. Als Wurzelfüllmaterial.
    [0035] 2.4. Zur retrograden Wurzelspitzenfüllung mit Knochendefektauffüllung apikal.
    [0036] 2.5. Zur ApikalVerankerung lockerer Zähne. 3. In der HNO-Chirurgie:
    [0037] 3.1. Zur Rekonstruktion der hinteren Gehörgangwand bei Radikaloperationen wegen Mittelohrcholesteatom.
    [0038] 3.2. Zur Verkleinerung von Radikalhöhlen.
    [0039] 3.3. Zur Gehörknöchelchenrekonstruktion, vor allem nach Frakturen.
    [0040] 4. In der Orthopädie:
    [0041] 4.1. Zur Zementierung von künstlichen Gelenkkomponenten, insbesondere Hüft- und Kniegelenken.
    [0042] Nachfolgend wird an Hand von Beispielen die Erfindung näher erläutert. Die Tabellen zeigen dabei die chemische und gewichtsmässige Zusammensetzung der verschiedenen Komponenten.
    [0043]
    [0044]
    [0045] Beispiel 1 :
    [0046] Von den beiden getrennt in Spritzen aufbewahrten Komponenten 1 und 2 wurden je 0,3 g während 30 Sekunden miteinander vermischt und zur Auffüllung eines Tibiadefektes bei 37°C verwendet. Die
    [0047] Aushärtungszeit betrug 2,75 Minuten und die dabei erreichte
    [0048] Höchsttemperatur 44°C.
    [0049] Die Probe war ausgezeichnet ausgehärtet, insbesondere auch an deren Oberfläche.
    [0050] Beispiel 2:
    [0051] Je 0,3 g der Komponenten 1 und 2 wurden mit 0,06 g der Komponente 3 vermischt und analog zu Beispiel 1 appliziert. Man erhielt neben einer verbesserten Handhabung der Knochenzementmasse die gleichen vorteilhaften Resultate wie in Beispiel 1.
    [0052] Beispiel 3:
    [0053] Je 0,2 g der Komponenten 4 und 5 wurden während 30 Sekunden vermischt und zur Auffül lung eines Defektes an einem
    [0054] Modellknochen bei 23°C verwendet. Die Aushärtung erfolgte nach ca. 3 Minuten mit einer Höchsttemperatur von 28°C.
    [0055] Bei Verwendung von je 0,3 g der beiden Komponenten bei 37°C erfolgte die Aushärtung innerhalb von ca. 2,75 Minuten mit einer
    [0056] Maximaltemperatur von 44°C.
    [0057] Die Oberflächen der ausgehärteten Proben waren alle gut auspolymerisiert.
    [0058] Dieses 2-Komponentensystem wurde als Ueberkappungsmaterial verwendet und zeigte auch histologisch gute Ergebnisse. Beispiel 4 :
    [0059] Gleiche Mengen der Komponenten 6 und 7 wurden während 60
    [0060] Sekunden vermischt und für eine direkte Pulpaüberkappung verwendet. Es traten postoperativ keine Komplikationen auf. Die histologische Aufarbeitung ergab ebenfalls ausgezeichnete
    [0061] Ergebnisse.
    [0062] Beispiel 5:
    [0063] Je eine Probe der Einkomponentensysteme 8,9 und 10 wurden zur direkten Pulpaüberkappung verwendet und mit einer UV-Lampe innerhalb von 20 bis 40 Sekunden an Ort und Stelle ausgehärtet.
    [0064] Die Aushärtung erfolgte auch im UV-Lichtschatten, so dass ein durchgehend auspolymerisiertes Material resultierte.
    [0065] Die Laborprüfung des ausgehärteten Materials ergab einen pH-Wert zwischen 9,2 und 11,0.
    [0066] Beispiel 6:
    [0067] Gleiche Mengen (0,225 g) der Komponenten 11 und 12 wurden während 30 Sekunden miteinander vermischt und zur Rekonstruktion einer Gehörhinterwand verwendet. Sowohl konsistenzmässig (eher dünnflüssig) als auch von der Aushärtungszeit (ca. 2,5 min) ist das Material für diesen Zweck gut geeignet. Beispiel 7 :
    [0068] Gleiche Mengen (0,25 g) der Komponenten 13 und 14 wurden während 30 Sekunden miteinander vermischt und zur Defektauffüllung bei Wurzelspitzenresektionen verwendet. Im Vergleich zum Material gemäss Beispiel 6 war die Konsistenz eher dick, die exotherme Reaktion geringer (ca. 50°C) und die Aushärtungszeit leicht kürzer (2 min).
    [0069] Beispiel 8:
    [0070] Gleiche Mengen (0,1 g) der Komponenten 15 und 16 wurden während 60 Sekunden vermischt und als Wurzelfüllungsmaterial verwendet. Die Aushärtungszeit betrug 15 Minuten.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Knochenzement der durch Aktivierung einer oder Vermischung mehrerer Komponenten zur Aushärtung gebracht wird, mit einer flüssigen, polymerisierbaren Phase, einem Gehalt an FülIstoffpartikeln und einem Polymerisationsaktivator, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Phase mindestens teilweise auf einem Diacrylat oder Dimethacrylat basiert und dass mindestens ein Teil der Füllstoffpartikel anorganischer Natur und mindestens teilweise vom Knochen resorbierbar sind.
    2. Knochenzement nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Komponente als Polymerisationsbeschleuniger ein aromatisches Amin mit einem Molekulargewicht von mindestens 157, vorzugsweise mindestens 195, beispielsweise ein Toluidin- oder Xylidinderivat enthält.
    3. Knochenzement nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganischen Füllstoffpartikel, vorzugsweise in einer Menge von 31 bis 70 Gew.%, mindestens teilweise aus Apatit, vorzugsweise in Form des penta-Calciumhydroxidtriphosphats oder des deka-Calciumdihydroxidhexaphosphats, bestehen.
    4. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die FülIstoffpartikel ein Porenvolumen von mindestens 0,2 ml/g, vorzugsweise von mindestens 0,3 ml/g, aufweisen.
    5. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die FülIstoffpartikel mindestens teilweise aus vorzugsweise eine Apatitphase enthaltenden biokeramischem Material oder Biogläsern bestehen, vorzugsweise in einer Menge von höchstens 30 Gew.% bezogen auf das gesamte FülIstoffgewicht.
    6. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 5 Gew.%, vorzugsweise mehr als 1 0 Gew . % der Füllstoffpartikel einen Durchmesser von weniger als 35μ, vorzugsweise von weniger als 25u aufweist.
    7. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil der Füllstoffpartikel, vorzugsweise 60 bis 70 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Knochenzementmasse, aus feinkörnigen Kunststoffperlen, vorzugsweise aus einem Methylmethacrylat/Methylacrylat/Copolymer, besteht.
    8. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als selbständige Komponente oder als Zumischung zu einer oder mehreren der Knochenzement-Komponenten Calciumhydroxid oder Calciumoxid verwendet wird.
    9. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Phase ein Bisphenol A Derivat enthält, beispielsweise das 2,2-Bis[4-(2-hydroxy-3 methacroγloxy-propoxy)phenyllpropan, vorzugsweise verdünnt mit einem niedrigmolekulareren, dünnflüssigeren Diacrylat oder Dimethacrylat.
    10. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Phase zusätzlich ein Menthadien-Derivat, vorzugsweise 1-Methyl-4-isopropyl-cyclohexadien-(1.8), enthält.
    11. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Phase mindestens teilweise ein Urethandimethacrylat, vorzugsweise das 1,6-Bis[methacryloxyethoxy-carboxamido]-2,2,4(2,4,4)-trimethylhexan, enthält.
    12. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Phase zusätzlich einen Gehalt an 2,2-Bis[4-methacroyloxy-phenyl]propan aufweist.
    13. Verwendung des Knochenzementes nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für prothetische Zwecke, insbesondere für die Auffüllung und Ueberbrückung von Knochendefekten, Fixation von Implantaten, Pulpaüberkappungen und Wurzelfüllungen.
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    1987-07-16| REF| Corresponds to|Ref document number: 3690341 Country of ref document: DE Date of ref document: 19870716 |
    1987-07-29| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986903199 Country of ref document: EP |
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    优先权:
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